REGULAÇÃO DA INGESTÃO ALIMENTAR E IMPLICAÇÕES NA OBESIDADE
Olá, tudo bem? Demorei um pouco desde o último post, pois
estava realizando algumas pesquisas interessantes sobre o funcionamento de
nosso cérebro! Aproveitando o assunto, vamos falar sobre a regulação da
ingestão alimentar e suas implicações nas doenças e, particularmente, na
obesidade.
A ingestão alimentar é um fenômeno voluntário, ou seja,
você recorre a busca de alimentos e ingere os mesmos por vontade própria. Contudo,
será que o ato de comer é tão simples assim? Aliás, o que você anda
selecionando para comer? Qual o volume de alimentos em seu prato? Como dispõe
os alimentos em sua geladeira? Você tem regularidade nos horários das
refeições? Qual intervalo entre suas refeições? Você consegue comer sem
distrações ou come assistindo TV? Suas refeições são sozinhas ou na companhia
da “comunidade” em mídias sociais através de seu smartphone? Você tem fome ou
vontade de comer? Você come mais quando está ansioso ou irritado? Você come
menos quando está triste ou deprimido? Você come mais ou menos quanto termina
um relacionamento pessoal? Você come em excesso durante os encontros sociais? Você
é o que você come? Sua alimentação pode estar melhorando ou prejudicando sua
saúde? Entendo que são muitas perguntas e o ato de comer é um patrimônio
alimentar, resultante de diversas culturas, mas deixo apenas uma pergunta para
ser respondida hoje: como se dá a
regulação da ingestão alimentar e quais suas implicações na obesidade?
Todavia, antes de responder à pergunta, vamos para algumas definições
importantes:
· FOME: A fome é uma sensação fisiológica pelo qual nosso corpo
percebe que necessita de alimentos (energia e nutrientes) para manter suas
atividades inerentes à vida. O termo fome, portanto, é usado nos casos de
desnutrição ou privação de comida entre as diferentes populações pelo mundo que
são, infelizmente, privadas da alimentação como reflexo da pobreza (e de conflitos
políticos).
· APETITE: O apetite seria o desejo de comer algo, vontade de comer
alguma coisa, alimentar-se por preferência. Quer dizer, o apetite implica o
desejo por certos tipos de alimentos, o que pode ser bom ou ruim, dependendo da
seleção frequente destes alimentos preferidos.
· SACIEDADE: A saciedade seria o estado de satisfação completa em
relação aos alimentos, plena satisfação do apetite ou, para alguns, o contrário
da fome. Algumas pessoas se referem ao “estômago cheio” para falar de
saciedade, mas na realidade existem aspectos fisiológicos e neurobiológicos
envolvidos na saciedade.
Outros termos surgiram com o passar dos anos, como fome hedônica, ambiente obesogênico e saciedade
precoce.
·
A FOME HEDÔNICA seria
um “comer emocional”, ou seja, as pessoas estariam se alimentando por estresse,
ansiedade, situações emotivas e emocionais, motivadas por hábitos familiares ou
circuito de amizades, enfim, relacionadas ao mecanismo de recompensa e prazer. O
tratamento, aqui, pode ser bem complicado e depende de uma equipe
multiprofissional. A fome, em sua terminologia clássica, portanto fisiológica,
é para sobrevivência da espécie; enquanto que a fome hedônica não está
relacionada a sobrevivência, mas é favorecida pelo ambiente obesogênico.
· AMBIENTE OBESOGÊNICO são todos os fatores
que contribuem para obesidade em um determinado ambiente, onde os alimentos
vendidos em fast foods são exemplos,
pois as estratégias de marketing incentivam a adesão de alimentos inadequados.
Pensem, também, no ambiente obesogênico no contexto escolar, analisando o que
as crianças e adolescentes ingerem no intervalo das aulas. Pensem no ambiente
obesogênico entre os funcionários de uma empresa, que passam horas e horas
sentados na frente do computador (muitas vezes em trabalho home office), comendo “porcarias”, pouco nutritivas. Pensem no
ambiente obesogênico durante a pandemia de COVID-19, onde os alunos de
graduação e pós-graduação passam a maior parte do tempo em aulas online (ambiente
virtual), com acesso livre à refeição, muitas vezes pobres do ponto de vista
nutricional. Para maiores informações sobre
a fome hedônica leiam: Phong Ching Lee, John B Dixon. Food for thought: reward
mechanisms and hedonic overeating in obesity. Curr Obes Rep 6(4):353-361, 2017, disponível:
<https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29052153/>; e Hisham Ziauddeen et al.
Obesity and the neurocognitive basis of food reward and the control of intake. Adv Nutr 15;6(4):474-86, 2015,
disponível: <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26178031/>.
·
Já SACIEDADE PRECOCE
é quando a pessoa se sente satisfeita antes mesmo de ingerir uma quantidade
normal ou suficiente de alimentos, o que pode estar relacionado com doenças
(gastrite, úlcera e câncer do trato gastrintestinal, por exemplo) ou
transtornos alimentares (anorexia nervosa, por exemplo). Aliás, os transtornos
alimentares (Anorexia e Bulimia) merecem um post no futuro.
Dizia-se, até então, que o “centro da fome” está localizado no hipotálamo lateral, enquanto
que o “centro da saciedade” está
localizado no hipotálamo ventromedial. Dessa forma, qualquer lesão no
hipotálamo lateral resultaria em menor ingestão alimentar (anorexia) e, por sua
vez, qualquer lesão no hipotálamo ventromedial resultaria maior ingestão
alimentar e, consequentemente, sobrepeso e obesidade. Todavia, o processo que
pretendo apresentar aqui é muito mais complexo (que aliás faz parte de meus
estudos no doutorado, junto ao PPG Farmacologia e Terapêutica da UFRGS), onde o
hipotálamo tem um papel de destaque. Ao mesmo tempo, não podemos descartar os
fatores ou estados emocionais e afetivos sobre a ingestão alimentar e fome
hedônica, mas que não serão discutidos neste momento. Enfim, vejamos a
regulação da ingestão alimentar do ponto de vista fisiobioquímico (adoroooo) e
suas implicações na obesidade.
HIPOTÁLAMO E CONTROLE DA INGESTÃO ALIMENTAR
O hipotálamo possui um papel central no controle da
ingestão alimentar, onde o núcleo arqueado (ARC) do hipotálamo está diretamente
envolvido e, portanto, merece nosso destaque. O ARC sofre ação de peptídeos anorexígenos, ou seja,
peptídeos que inibem a vontade de comer. Entre estes peptídeos anorexígenos
(inibitórios, portanto) podemos citar o pró-opiomelanocortina
(POMC) e o transcrito regulado por
cocaína e anfetamina (CART). Ao mesmo tempo, o ARC também sofre ação de peptídeos orexígenos, ou seja, aqueles
que estimulam a vontade de comer. Neste caso, entre os peptídeos orexígenos (estimulatórios,
portanto) podemos citar o neuropeptídeo
Y (NPY) e a proteína relacionada ao
gene Agouti (AGRP). Uma lesão no ARC, afetando os neurônios POMC, por
exemplo, resultaria em hiperfagia (ingestão excessiva de alimentos) e obesidade.
Entretanto, como foi dito, o processo é muito complexo,
embora extremamente fascinante. Quer dizer, existem outras regiões
hipotalâmicas que recebem projeções neuronais do ARC e dos peptídeos anorexígenos
(POMC/CART) e orexígenos (NPY/AGPR), tais como o núcleo paraventricular (PVN), o núcleo ventromedial (VMN), o núcleo
dorsomedial (DMN) e a área
hipotalâmica lateral (LHA). Estes centros não trabalham isoladamente, ou
seja, existe uma grande “conversa” ou “diálogo” entre eles. Esse “diálogo”, por
sua vez, também sofre influência hormonal (insulina, leptina e cortisol, por
exemplo) e respondem aos níveis plasmáticos de glicose (glicemia) e ácidos
graxos livres (AGL). Como assim, professor? Buenas, não conseguiremos discutir
TUDO apenas neste “textão”, mas prepara-se, pois agora o “bicho vai pegar”.
A Equação do
Equilíbrio Energético (EEE) diz que a manutenção do peso corporal depende
do consumo de alimentos (consumo
energético) versus o gasto energético. Em outras palavras, “se você comer mais e gastar menos,
obviamente, vai ganhar peso” (com sobrepeso e, porventura, obesidade). Ao
mesmo tempo, “se você comer menos e
gastar mais, obviamente, vai perder peso” (com emagrecimento e, porventura,
desnutrição). É importante, contudo, conhecer as variáveis do consumo e do
gasto energético, o que permite adequação do plano alimentar e do exercício
físico. As variáveis do consumo energético incluem o cardápio diário (existem inúmeros inquéritos alimentares para
investigar essa relação, tais como o recordatório de 24 horas, o questionário
de frequência de consumo alimentar - QFCA e o histórico dietético habitual), o cardápio do final de semana (que para
alguns parece começar na sexta-feira e só termina na segunda-feira, rs), o ato de beliscar entre as refeições (que
pode ser a “pedra do sapato” de muitos pacientes), a ingestão bebidas alcoólicas (que pode “afundar” qualquer plano
dietético previamente elaborado) e o uso
de recursos ergogênicos nutricionais (o uso e o abuso de suplementos
esportivos geralmente é ignorado, o que torna-se um “problemão”). Claro, embora
não faça parte do consumo energético, a interação fármaco-nutriente deve ser
considerada, pois alguns medicamentos podem interferir no estado nutricional
dos pacientes, alterando, por exemplo, a absorção e a metabolização de
nutrientes. Já as variáveis do gasto energético incluem a taxa metabólica basal (TMB), a termogênese
da dieta (este é um item controverso, mas deixarei para outro post), o nível de atividade física de uma pessoa
(sedentário, iniciante, intermediário, avançado ou atleta), a composição corporal do indivíduo (mais ou
menos músculos, mais ou menos gordura corporal, por exemplo) e a idade do mesmo (infância, adolescência,
adultos e idosos). Um desbalanço ou desequilíbrio nessa equação (EEE), como
podemos imaginar, conduz ao ganho ponderal (o que chamamos de Balanço Energético Positivo - BEP) ou perda ponderal (neste caso,
temos o Balanço Energético Negativo - BEN). Sendo assim, se temos fome (usaremos
o termo inglês HUNGER), vamos atrás
do alimento, obviamente. Se temos saciedade (usaremos o termo SACIETY), vamos recusar a ingestão
alimentar, obviamente. Entendido? Beleza, então continue lendo.
O ARC do hipotálamo e, consequentemente os neurônios
POMC/CART (que enviam sinais sacietogênicos) e NPY/AGRP (que enviam sinais de fome),
sofrem ação de inúmeros agentes
anorexígenos e orexígenos que atravessam a barreira hematoencefálica (BHE)
e interagem com receptores específicos. Os neurônios POMC, por exemplo, são
ativados por estímulos inibidores da ingestão ou agentes anorexígenos, tais
como a-melanocortina (a-MSH), CART, leptina, insulina, 5-hidroxitriptamina ou serotonina
(5-HT), norepinefrina (NE), hormônio liberador da corticotrofina (CRF), colecistoquinina
(CCK), peptídeo similar ao glucagon (GLP1) e peptídeo YY (PYY). Com base nisso,
ocorre liberação de a-MSH do ARC, que é um agonista dos
receptores 3 e 4 de melanocortina (MC3R/MC4R) no núcleo paraventricular (PVN),
inibindo, assim, o comportamento de se alimentar (saciedade). Em outras
palavras, ocorre redução da ingestão alimentar (aumento da saciedade).
Por outro lado, existem inúmeros agentes orexígenos
(estimulatórios da ingestão alimentar) que atuam sobre os neurônios NPY/AGRP no
ARC hipotalâmico e acabam aumentando a fome. Entre estes agentes podemos citar:
grelina, cortisol, hormônio concentrador de melanina (MCH), orexinas
(hipocretinas), endorfinas, galanina, glutamato (Glu) e o ácido g-aminobutírico (GABA). Com base nisso, são liberados NPY e GABA pelo
ARC, que interagem com o PVN. Ou seja, NPY são reconhecidos por receptores
Y1R/Y5R, enquanto que GABA são reconhecidos por receptores GABAa/GABAb, o que
acaba estimulando o comportamento de se alimentar (fome). Ao mesmo tempo,
projeções dos neurônios NPY/AGRP podem inibir os receptores MC3R/MC4R no PVN,
favorecendo, novamente, a fome. Por fim, os neurônios NPY/AGRP podem inibir
diretamente os neurônios do POMC, impedindo, dessa forma, uma sinalização de
saciedade (favorecendo a fome).
Existem, contudo, outras interações possíveis (que não
serão abordadas aqui, mas cabe o destaque aos interessados), envolvendo projeções dos neurônios
NPY/AGRP sobre o núcleo paraventricular (PVN), afetando o hormônio liberador da
tireotrofina (TRH), ocitocina (OCT) e hormônio liberador da corticotrofina (CRF, que muitas vezes
também chamado de CRH). E não acabou uma vez que as projeções NPY/AGRP podem
atingir o núcleo ventromedial (VMN), afetando o fator neurotrófico derivado do cérebro (BNDF);
a área hipotalâmica lateral (LHA), afetando a orexina e MCH; e o núcleo
dorsomedial (DMN), afetando a-MSH e NPY.
Nesse ponto da conversa, você já deve ter notado a
complexidade da regulação da ingestão alimentar, mesmo que seu ato de comer
seja, aparentemente, voluntário. Para facilitar o entendimento (ou não), podemos
dizer que existe uma regulação de curto e de longo prazo da ingestão alimentar.
REGULAÇÃO DE CURTO E DE LONGO PRAZO DA INGESTÃO ALIMENTAR
A regulação de curto
prazo da ingestão alimentar envolve os peptídeos do trato gastrintestinal (TGI),
que são liberados antes e depois das refeições. Por exemplo, a grelina é um
hormônio produzido pelo estômago (mas também intestino, hipotálamo e placenta) que
surge 20 a 30 minutos antes da refeição (período pré-absortivo) e atua como
ligante endógeno no receptor do secretagogo do GH (GHS) no hipotálamo. A
grelina é agente orexígeno (estimulatórios da ingestão alimentar), que age
diretamente no PVN ou, indiretamente, via NPY/AGRP com inibição POMC. Alguns
autores também destacam que a grelina aumentaria a secreção do hormônio do
crescimento (GH), mas aí já entraríamos em outra discussão. Aliás, os peptídeos
do TGI, que influenciam a ingestão e a recusa de alimentos são inúmeros (CCK,
GLP-1, PYY, entre outros), liberados pelo intestino, e no período pós-prandial
(estado alimentado).
A regulação de longo
prazo da ingestão alimentar, por sua vez, depende dos estoques energéticos
corporais, particularmente a quantidade de gordura corporal armazenada. Este
assunto você já entende, pois falamos anteriormente do HUNGER versus SACIETY. Quer dizer, quando os estoques
energéticos estão baixos (na magreza ou desnutrição, por exemplo), nosso
organismo “dispara” estímulos de sobrevivência para a buscar alimentos e
preservar a energia armazenada. É óbvio que estes estímulos podem estar
alterados na anorexia e bulimia nervosa (o que merece outro post, como já
dito). Cabe lembrar, também, que a fome (hunger) é diferente do apetite (leia o
início deste texto). De qualquer forma, no “hunger” temos uma necessidade
energética para sobreviver, enquanto que no apetite o indivíduo tem a vontade
de comer, o que pode ter influência da mídia digital na seleção do que comer
(preferência alimentar). Do contrário, quando os estoques de gordura corporal
estão repletos (cheios), ocorre supressão da fome, ou seja, ocorre saciedade (saciety).
INGESTÃO ALIMENTAR E IMPLICAÇÕES NA OBESIDADE
O hipotálamo, além de sua complexa rede de regulação
envolvendo sinais orexígenos (de fome) e anorexígenos (de saciedade), também pode
detectar alterações de nutrientes na circulação para ajustar a ingestão
alimentar. Por exemplo, as concentrações elevadas da glicose (hiperglicemia e,
consequentemente, hiperinsulinemia) refletem a situação pós-prandial (estado
alimentado) em que a energia está disponível. Ao mesmo tempo, nosso organismo
consegue reconhecer os níveis circulantes de ácidos graxos livres (AGL) e
alguns aminoácidos (leucina e glutamato, por exemplo), que atuam como
sinalizadores ao hipotálamo. Além disso, as situações de estresse ambiental e
nutricional (incluindo depleção energética, hipoglicemia e jejum) ainda ativam a
proteína quinase dependente de adenosina monofosfato (AMPK), que levaria um
aumento da ingestão alimentar e do peso corporal. AMPK pode estimular NPY/AGRP no
ARC do hipotálamo, enquanto reduz/inibe POMC, induzindo, dessa forma, a procura
pela alimentação (aumenta a ingestão de alimentos). Mas, professor, quais são
as implicações deste complexo sistema na obesidade? Beleza, já vamos finalizar.
Sabemos que a inflamação está presente no paciente obeso (obesidade
é uma doença inflamatória de baixo grau) e pode interferir direta ou indiretamente
no controle da ingestão alimentar (para maiores informações, leiam meu post do
dia 11/09/21, cujo título é: OBESIDADE E COVID-19). O tecido adiposo branco
(TAB), além de suas funções no armazenamento e mobilização de ácidos graxos
derivados dos triglicerídeos (TG) armazenados, possui uma função endócrina e
inflamatória. Quer dizer, os adipócitos hipertrofiados na obesidade sofrem
infiltração por macrófagos do tipo 1 (M1), os quais secretam citocinas pró-inflamatórias
e espécies reativas de oxigênio (ROS, reactive
species oxygen). Entre os biomarcadores inflamatórios destacamos a interleucina
1b (IL-1b), a interleucina-6 (IL-6), o fator de
necrose tumoral-a (TNF-a) e a proteina C
reativa (PCR). Já entre os ROS, destacamos: o radical superóxido (O2-·), o peróxido de hidrogênio (H2O2) e o radical
livre hidroxil (OH·). As
citocinas pró-inflamatórias e ROS comprometem a sinalização hipotalâmica
relacionada a procura e recusa alimentar, ou seja, compromete toda a sinalização
complexa (e fascinante) descrita anteriormente.
Além disso, os adipócitos hipertrofiados na obesidade (agora “anormais” em
relação aos demais adipócitos), secretam hormônios e, alguns destes, podem
favorecer o problemático quadro da obesidade. Por exemplo, a resistina (um hormônio peptídeo rico em
cisteína) favorece a resistência periférica à insulina (RPI), que é uma
característica comum no paciente obeso com diabetes mellitus tipo 2 (DM2). A
inflamação, por sua vez, perturba a sinalização da insulina e da leptina no
hipotálamo, favorecendo a hiperinsulinemia e hiperleptinemia. A visfatina, também secretada pelos
adipócitos hipertrofiados, aumenta a secreção de insulina, porém já temos a RPI,
o que pode ser um problema. Todavia, visfatina também possui atividade
antiapoptótica e regulatória da inflamação, que poderia ser um biomarcador de
interesse no diagnóstico e prognóstico na área clínica. A adiponectina teria um papel anti-inflamatório e capaz de reduzir a
RPI, porém sua secreção está reduzida em muitos pacientes com obesidade.
Certamente as causas da obesidade são inúmeras e algumas
estão relacionadas à má alimentação, sedentarismo e estresse da vida cotidiana.
Todavia, com certeza as perturbações na regulação hipotalâmica da ingestão
alimentar estão entre as mais complexas de entendimento e novas terapêuticas
para a epidemia de obesidade deveriam considerá-las como um campo promissor de
estudo.
