CURCUMINA: UM COMPOSTO BIOATIVO NATURAL
JOELSO PERALTA, Nutricionista, Professor,
Palestrante, Mestre em Medicina: Ciências Médicas e PhD Student in Biological
Sciences: Pharmacology and Therapeutics, Universidade Federal do Rio Grande do
Sul (UFRGS)
Olá pessoal, tudo bem?
Você já ouviu falar em curcumina?
Certamente que sim!
Trata-se de um polifenol presente no Açafrão da Índia (cúrcuma) e
normalmente referido como alimento funcional, composto bioativo natural ou
nutracêutico. Alega-se que essa substância química (curcumina) possui inúmeras
propriedades benéficas à saúde e pode ser usada para o tratamento de doenças
crônico-degenerativas não transmissíveis (DCNT), incluindo doenças
cardiovasculares, diabetes mellitus, doenças neuropsiquiátricas e, até
mesmo, câncer. Pois bem, vamos analisar cientificamente este interessante
composto bioativo natural.
INTRODUÇÃO
A cúrcuma (Curcuma longa), da
família Zingiberaceae, que compreende
mais de 50 gêneros e cerca de 1600 espécies (onde também se destaca o gengibre),
contém curcuminóides, particularmente curcumina (CUR), demetoxicurcumina (DMC)
e bisdemetoxicurcumina (BMC). A cúrcuma, também conhecida como açafrão-da-terra
ou açafrão da Índia, é uma planta perene herbácea nativa do Sudeste Asiático
(região que abrange Brunei, Camboja, Filipinas, Laos, Malásia, Mianmar,
Singapura, Tailândia, Timor-Leste, Vietnã e Indonésia), embora também possa ser
encontrada na China e América Latina. Na Tailândia, por exemplo, a CUR é usada
como corante, enquanto que na Malásia como antisséptico. Em outros países,
incluindo Estados Unidos e Brasil, é usada como especiaria/tempero (curry) e,
até mesmo, como agente anti-inflamatório. Existem, ainda, países que utilizam o
açafrão em chás e outras bebidas, incluindo o Japão e a Coréia. A CUR, o
componente químico maior prevalente na cúrcuma e recebe muitas denominações quando
realizamos uma busca de estudos científicos: alimento funcional, composto
bioativo natural (composto natural funcional) e nutracêutico.
São chamados de ALIMENTOS FUNCIONAIS aqueles alimentos oferecem um ou
mais benefícios à saúde, além do seu valor nutricional inerente de sua
composição química, especialmente no tratamento e redução das DCNT. Uma
substância funcional, portanto, pode ser um alimento ou parte de um alimento
que proporciona benefícios à saúde, incluindo a prevenção e o tratamento de
doenças [1,2]. Para outros autores [3,4], alimentos funcionais são aqueles que
apresentam compostos químicos, nutrientes ou não nutrientes, com o potencial de
promover a saúde e/ou diminuir o risco de doenças quando consumidos em
quantidades tradicionais. A terminologia “alimentos funcionais” foi lançada na
década de 80, pelo Japão, sendo uma nova concepção de alimentos com o objetivo
de desenvolver e estimular o consumo de alimentos saudáveis para a população
que envelhecia e apresentava uma grande expectativa de vida [5]. A Agência
Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) [6] também traz sua definição de
alimento funcional: é todo alimento ou ingrediente que, além das funções
nutricionais básicas, quando consumidos como parte da dieta usual, possui
efeitos metabólicos e/ou fisiológicos e/ou benéficos à saúde, devendo ser
seguro para o consumo sem supervisão médica.
O termo COMPOSTO BIOATIVO NATURAL derivada de alimentos funcionais, ou
seja, indica uma substância em particular, encontrada em vegetais ou animais, que
possui algum efeito no funcionamento do organismo vivo, tecido ou célula. Estes
compostos biológicos naturalmente presente nos alimentos (portanto, compostos
bioativos naturais ou funcionais) podem ser carotenoides (beta-caroteno,
licopeno, luteína e zeaxantina), flavonoides (quercetina, kaempfenol,
apigenina, tangeretina, naringenina e 5-hidroxi-hexametoxiflavona), catequinas
(epicatequina e epigalocatequina-3-galato), antocianinas, fitoesterois
(ginesteína), terpenoides (limoneno, geraniol, mentol e ácido trans-retinol) e
ácidos graxos ômega-3 (ácidos eicosapentaenoico, EPA; e ácido docosahexaenoico,
DHA) [7].
Os compostos
químicos específicos encontramos em alimentos, que podem prevenir ou tratar doenças,
também são chamados de NUTRACÊUTICOS (junção das palavras ‘nutrientes’ e
‘farmacêutico’). Quer dizer, trata-se de uma modificação da terminologia
bioativa natural que busca aprofundar o conhecimento destes compostos com um
olhar farmacológico (farmacocinética e farmacodinâmica) [8,9,10]. Por vezes,
usa-se o termo FITOQUÍMICO [11] para se referir ao nutracêutico encontrado em
alimentos de origem vegetal. Todavia, o termo nutracêutico é mais abrangente, pois
incluem substâncias naturalmente presente nos alimentos de origem vegetal e
animais, mas também aquelas fabricadas em laboratórios (composto químicos
semelhantes ou iguais aos originais, que podem desempenhar as mesmas funções
biológicas do composto original). Em outras situações, nos deparamos com o
termo NUTRICOSMÉTICO [12], também apelidado de “cápsula da beleza”, que seria o
uso de substâncias com alegação de trazer beleza e vitalidade de “dentro para
fora”, incluindo beleza da pele (antirrugas e antiacne), cabelos, unhas,
combate a celulite (anticelulite) e emagrecimento. O termo nutricosmético me
parece um tanto apelativo, midiático, carente de evidências fortes, mas vem ganhando
investigação científica nos últimos anos.
POTENCIAL TERAPÊUTICO
DA CURCUMINA
A curcumina (CUR) tem atraído muita atenção da comunidade científica em
virtude das alegações atribuídas à substância, que são inúmeras: antibactericida,
antifúngico, antiviral, antioxidante, anti-inflamatório, antidiabetes, anticâncer,
cardioprotetora, neuroprotetora e hepatoprotetora. São tantas alegações que
precisamos discutir profundamente o assunto em dois capítulos: (1) química da
cúrcuma/curcumina e (2) evidências científicas do potencial terapêutico. Para
tal discussão, usarei como base o estudo de Kotha e Luthria, publicado na
revista Molecules em 2019 [13], bem como outros estudos para complementar a
discussão.
CAPÍTULO 1
QUÍMICA DA CÚRCUMA/CURCUMINA
A composição química da cúrcuma consiste em aproximadamente 70% de
carboidratos, 13% de umidade, 6% de proteína, 6% de óleos essenciais
(felandreno, sabineno, cineol, borneol, zingibereno e sesquiterpenos), 5% de lipídeos,
3% de minerais (potássio, cálcio, fósforo, ferro e sódio) e 3 a 5% de
curcuminoides, tendo apenas traços de vitaminas hidrossolúveis (B1, B2, B3 e
vitamina C). Entre os curcuminóides da cúrcuma, destacam-se: 77% de curcumina
(CUR), 17% de demetoxicurcumina (DMC) e 3-6% de bisdemetoxicurcumina (BMC) [13].
A discussão mais interessante aqui, em minha opinião, é a biodisponibilidade
da CUR (1,7-bis-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1,6-heptadieno-3,5-dione),
obtida do açafrão da Índia (açafrão-da-terra), que acaba sendo ignorada
pela maioria dos profissionais de saúde (e “experts” sem graduação em nutrição)
quando tratam deste assunto nas mídias sociais. Para tanto, vou abordar a
temática em quatro (04) limitações importantes sobre o consumo de CUR pela
população. E, antes, o que é biodisponibilidade? Biodisponibilidade refere-se à
extensão e à velocidade em que a substância ativa (fármaco ou composto bioativo
natural) adentra na circulação sistêmica, alcançando, dessa forma, os
tecidos-alvo para exercer uma ação biológica. Dessa forma, alguns
acontecimentos podem reduzir a biodisponibilidade destas substâncias:
insuficiente absorção gastrintestinal, metabolismo hepático, presença de enfermidades
do trato digestório, idade do indivíduo, estresse, entre outros. Com base
nisso, vejamos as 04 limitações para CUR:
PRIMEIRO, a CUR é praticamente insolúvel em temperatura ambiente, afinal
é uma substância lipofílica (e hidrofóbica). Dessa forma, sua extração das
fontes alimentares ocorre com auxílio de solventes orgânicos (metanol, etanol,
acetona e dimetil sulfóxido). Existem várias técnicas de preparação de amostras
para extração de curcuminóides em alimentos, como descrito por Kotha e Luthria
em 2019 [13]. Neste mesmo estudo, os autores descrevem os métodos para
quantificação do conteúdo de curcuminóides por cromotografia em camada delgada
(TLC, Thin layer chromatography, que é uma técnica de cromatografia usada para
separar compostos químicos presentes em uma amostra através do deslocamento das
amostras pelo material adsorvente, geralmente sílica-gel, deixando sua
impressão nessa “corrida” pelo gel, que pode ser mensurado) e espectroscopia
(método que analisa a energia radiante emitida ou absorvida por moléculas ou
átomos de uma amostra, onde o comprimento de onda, em nanômetros, pode ser
mensurado). Em outras palavras, não basta recolher o açafrão, moer ou triturar
e adicionar no cozimento dos alimentos de interesse, pois é uma substância
hidrofóbica.
SEGUNDO, a CUR é fotossensível à luz. Ou seja, sofre degradação após
exposição solar. Dessa forma, onde você armazena seu açafrão ou CUR em sua
residência?
TERCEIRO, a CUR possui reduzida absorção intestinal, o que reduz sua
disponibilidade ao organismo (que discutirei em seguida).
QUARTO, a CUR é metabolizada no tecido hepático, reduzindo sua
bioatividade no organismo (já vamos discutir este aspecto).
Você sabia disso tudo sobre a CUR? Deixa-me discutir melhor essas
alegações da seguinte forma:
Apesar das inúmeras alegações de benefícios à saúde humana, a
administração oral de CUR (na forma de pó ou suplementação oral) possui
limitações, principalmente em decorrência da reduzida absorção intestinal (meia-vida
de apenas 10 minutos sob condições ideais, ou seja, trato gastrintestinal
íntegro, sem enfermidade ou doença, com pH ótimo de ação nos diferentes locais).
A baixa solubilidade em água (hidrofóbica) da CUR, portanto, prejudica a absorção
intestinal da mesma. Além disso, sua metabolização hepática reduz a
disponibilidade e bioatividade da CUR. A CUR sofre metabolização hepática em
reações de fase 2 (metabolismo de xenobióticos), ou seja, sofre conjugação de
glicuronidação (pela UDP-glicuronosiltransferase) e sulfatação (pelas sulfotransferases:
SULT1A1 e SULT1A3). Neste sentido, formam-se metabólitos excretados na urina
com reduzido bioativos para a circulação sistêmica, comprometendo a ação
terapêutica da CUR.
E, agora, o que fazer?
KEEP CALM (mantenha a calma), pois existem algumas soluções neste
sentido. E, antes, você sabe a diferença entre farmacocinética (PK,
pharmacokinetics) e farmacodinâmica (PD, pharmacodynamics)?
A farmacocinética (PK) estuda a cinética (fatores que afetam a velocidade
das reações químicas) através dos processos de Absorção, Distribuição,
Metabolismo e Excreção de uma substância (portanto, usa-se a sigla ADME). Já a
farmacodinâmica (PD) estuda a forma dinâmica com que o fármaco ou substância
química interage com receptores em tecidos-alvo. Em outras palavras, estuda os
efeitos fisiológicos ou biológicos de uma substância no organismo
(metabolismo). Neste sentido, percebeu que muita gente discute PD da CUR
(trazendo alegações maravilhosas, impressionantes, fantásticas), mas poucos
discutem limitações para o uso de uma substância (PD)? Beleza, deixa-me trazer
algumas soluções.
Para melhorar a PK e PD da CUR podem usados análogos sintéticos, por
exemplo, dibenzalacetona ou dibenzilidenoacetona (1,5-difenilpenta-1,4-dieno-3-ona).
O dibenzalacetona (DBA) em animais de experimentação (roedores) é administrado
via oral (gavagem) a fim preservar o processo biológico natural de absorção
gastrintestinal. OBS.: Não faremos gavagem em seres humanos, obviamente (rsrs),
e sugere-se sua administração usando veículos de lipossomas, que são vesículas
com bicamada fosfolipídica que atuam como carreador do polifenol, otimizando
sua absorção intestinal. Além disso, o análogo sintético consegue contornar a
metabolização hepática (glicuronidação e sulfatação), garantindo a forma ativa
na circulação sistêmica e a distribuição da substância aos tecidos. Os estudos
para melhorar a biodisponibilidade e bioatividade da CUR estão bem avançados,
onde podemos recorrer as diferentes formulações: uso de lipossomos,
nanopartículas, micelas, complexos fosfolípídicos, polímeros e adjuvantes. Por
exemplo, Meriva é uma formulação que frequentemente aparece nos estudos,
formado por fosfolipídeos [13].
Em outras palavras, você precisa contornar os obstáculos (reduzida
absorção intestinal e metabolização hepática) para garantir que as alegações de
saúde da CUR realmente façam sentido. Em outras palavras, não pode extrapolar
dados in vitro ou com roedores,
submetidos a gavagem, para seres humanos. Em seguida, vejamos algumas (não
todas) alegações do potencial terapêutico da CUR que possuem estudos com
humanos e animais de experimentação.
EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS DO POTENCIAL TERAPÊUTICO DA CURCUMINA
ANTICÂNCER
Se colocarmos no PubMed, com um filtro de 5 anos, a palavra-chave “cancer”
encontraremos 1.191.952 resultados (dia 02/07/24). Se colocarmos “cancer and
curcumin” encontraremos 3.041 resultados. Todavia, vamos refinar mais nossa
pesquisa, lendo os estudos mais relevantes. Quer dizer, nosso filtro também
deve constar os ensaios clínicos randomizados, revisões sistemáticas e
meta-análises (portanto, aqueles de maior evidência científica). Agora, temos
apenas 97 resultados que deveriam ser lidos ou selecionados aqueles de
interesse.
Uma grande parte dos estudos envolvem o câncer colorretal, onde a
curcumina (CUR) aumenta a expressão da proteína p53 em células tumorais de
pacientes com câncer colorretal [13]. A p53 é uma proteína que ativa caspases,
enzimas envolvidas na apoptose (morte celular programada ou “suicídio celular”).
Como sabemos, um dos grandes problemas do câncer é que a apoptose está
suprimida (não ocorre), o que se torna uma ameaça à sobrevivência do organismo.
Ou seja, uma célula “nunca morre” e cresce de forma acelerada, descontrolada,
podendo invadir células vizinhas (metástase). A apoptose, portanto, é um
processo fisiológico, que permite a renovação das células, sem matá-la. Em
analogia, é como a queda das folhas de uma grande árvore, permitindo a
renovação da mesma, porém sem matar a árvore. As mutações na p53 estão
implicadas com diversos tipos de tumores, incluindo câncer de cólon, bexiga,
mama, fígado, pulmão, ovário, próstata, entre outras. Além disso, p53 é uma espécie
de “guardião do genoma”, pois impede mutações no genoma humano.
A CUR, além de aumentar a expressão da p53 (favorecendo a apoptose),
possui efeito anti-inflamatório, suprimindo algumas citocinas
pró-inflamatórias: fator de necrose tumoral-alpha (TNFa) e interleucina-6
(IL-6). Estes estudos também destacam a regulação/controle do crescimento e proliferação
celular, bem como divisão e sobrevivência. Quer dizer, CUR inibe proteína
quinase A (PKA), a proteína quinase de mamíferos alvo de rapamicina (mTOR) e a
proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK) [13].
Com base nisso, assumindo que existem estudos com humanos e animais, a CUR
possui um papel anticâncer.
CARDIOPROTETOR
Vamos realizar a mesma brincadeira: se colocarmos no PubMed, com um
filtro de 5 anos, considerando apenas os estudos mais relevantes, as
palavras-chaves “curcumin and cardiovascular disease” aparecem 542 resultados.
Os estudos que abordam a temática atribuem um efeito cardioprotetor
associado a redução da proteína C reativa (PCR, um marcador de inflamação aguda)
e melhorias no perfil lipídico (redução dos níveis de triglicerídeos; da lipoproteína
de baixa densidade, LDL; e do colesterol total). Além disso, a suplementação
com CUR possui efeito anti-inflamatório e antioxidante, pois aumenta a expressão de algumas
enzimas antioxidantes: glutationa (GSH), superóxido dismutase (SOD) e catalase
(CAT). Os níveis de malondialdeído (MDA), um marcador bioquímico de oxidação
lipídica, também diminui com a suplementação de CUR [13].
Seguindo Hewlings e Kalman (2017) [14] e He et al. (2015) [15], polifenol
(CUR) encontrado no açafrão da Índia, possui propriedades terapêuticas
atribuídas ao efeito anti-inflamatório, via inibição do fator nuclear kappa B
(NFkB) e papel antioxidante com inibição de espécies reativas de oxigênio (ROS,
reactive oxygen species). Estes são mecanismos interessantes, pois o dibenzalacetona
(DBA, composto sintético) bloqueia NFkB em três possíveis mecanismos: redução
ou inibição de ROS, que são agentes estressores capazes de fosforilar a
proteína IkB e liberar o dímero p50/p65 do NFkB; inibição da IkB quinase (IKK),
impedindo a dissociação do complexo inativo NFkB (p50/p65); e bloqueio na
translocação dímero p50/p65 ao núcleo celular. A inibição do NFkB, obviamente,
também iria bloquear a sinalização das vias MAPK/ERK/JNK [16,17].
Com base nisso, assume-se que a CUR possui um papel cardioprotetor, ou
seja, capaz de reduzir as chances de um evento cardiovascular catastrófico (aterosclerose,
infarto e derrame).
ANTIDIABETES
Por fim, vamos inserir no PubMed (filtros: 5 anos de pesquisa,
considerando apenas os estudos de maior evidência científica) as
palavras-chaves “curcumin and diabetes”. Novamente, aparecem 67 resultados (não
estamos filtrando diabetes tipo 1, tipo 2 ou gestacional). OK, vamos filtrar
“curcumin and type 2 diabetes mellitus” e, agora, temos 25 resultados.
Em relação ao diabetes, a CUR reduz os níveis de glicemia e hemoglobina
glicada (HbA1c), bem como aumenta a insulinemia (possível redução da
resistência insulínica) em ratos diabéticos [13]. Estes efeitos também ocorrem
em seres humanos, inclusive com destaque para revisões sistemáticas [18]. Outros
estudos, contudo, envolvem a combinação de CUR com outros compostos (ácidos
graxos ômega-3, coenzima Q10, quercetina e micronutrientes), que causa viés nos
resultados (fatores de confusão).
Com base nisso, assume-se que a CUR possui um papel antidiabético,
particularmente diabetes mellitus tipo 2 (DM2).
Claro, existem muitas alegações terapêuticas da CUR, como destacado por Kunnumakkara
et al. (2017) [19] e Sueth-Santiago et al. (2015) [20]: doença inflamatória
intestinal, artrite, pancreatite, diabetes, doença cardiovascular, doença renal
crônica, obesidade, câncer, doença de Alzheimer e depressão. Neste sentido,
faço aqui apenas uma breve revisão do assunto, trazendo aqueles que julgo mais
relevantes.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Parece plausível que a curcumina (CUR) tenha potencial terapêutico em
inúmeras doenças, especialmente cardiovascular, diabetes e câncer. Para tanto,
deve-se “driblar” os obstáculos (absorção intestinal e metabolização hepática)
com formulações manipuladas ou sintéticas. Kotha e Luthria (2019) [13] relata
existir grande incerteza na eficácia da CUR, pois muitos estudos são
observacionais (não podem estabelecer causalidade), in vitro, com roedores,
possuem baixa qualidade metodológica, apresentam miscelânea de componentes
(mistura de curcuminóides e outros compostos bioativos).
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