PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA TROMBÓTICA E VACINAÇÃO

 

PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA TROMBÓTICA (PTT) E VACINA PFIZER EM ADOLESCENTES: O QUE DIZEM OS ESTUDOS?

 

Uma frase atribuída ao cantor e compositor John Lennon diz: “A ignorância é uma espécie de bênção, onde se você não sabe, não existe dor". Todavia, isso não é absolutamente verdadeiro, pois o ignorante aceita o fato de não saber e, portanto, quer aprender. A ignorância, portanto, é uma escolha e não uma prisão. Sendo assim, você quer se libertar, aprender? Se sim, existe alguma relação entre púrpura trombocitopênica trombótica (PTT,  thrombotic thrombocytopenic purpura) e a vacinação de adolescentes com Pfizer (BNT2162b2)?

O que é PTT?

A púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) é uma microangiopatia trombótica, ou seja, doença oclusiva microvascular com agregação planetária, trombocitopenia (baixos níveis de plaquetas) e lesão em eritrócitos (anemia hemolítica).

A PTT é causada pela deficiência de uma metaloproteinase (portanto, uma enzima) chamada ADAMTS13 (A Disintegrin-like And Metaloprotease com um ThromboSpondin type1 motif 13, quer dizer, atividade de desintegrina e metaloproteinase com motivo de trombospondina tipo 1, membro 13).

Trata-se de uma doença hereditária (mutação do gene localizada no cromossomo 9q34), mas também existem relatos doença adquirida, devido a autoanticorpos direcionados contra ADAMTS13. Sendo assim, os baixos níveis de ADAMTS13 resultam em multímeros de fator de von Willebrand (FvW) ultragrandes, que induzem adesão plaquetária e trombose. O FvW é uma glicoproteína de estrutura multimérica sintetizada exclusivamente por células endoteliais e megacariócitos, que promove a adesão das plaquetas ao endotélio lesado, participando do processo de agregação plaquetária.

Em outras palavras, a deficiência funcional ou quantitativa de ADAMTS13 (uma enzima) resulta no acúmulo de grandes multímeros de FvW no plasma, propiciando a agregação das plaquetas e oclusão das arteríolas e capilares, relacionados à PTT.

Os sinais e sintomas da PTT incluem febre, adinamia/fraqueza, trombocitopenia, petéquias (manchas avermelhadas e pequenas pelo corpo) e equimoses (lesão dermatológica, semelhante ao hematoma, derivado do sangue acumulado em pequenas vasos que se rompem), déficits neurológicos, anemia hemolítica e insuficiência renal. Alguns pacientes podem evoluir ao coma e óbitos, se não tratados.

O diagnóstico da PTT é um desafio, pois pode estar associado a outras doenças (autoimunes, neoplasias e infecção pelo HIV), bem como transplante de medula, após transfusão sanguínea, durante a gravidez e após uso de alguns medicamentos (ticlopidina e clopidogrel, que são medicamentos do grupo dos antiagregantes plaquetários indicados nos casos de trombose arterial).

A terapia de troca de plasma (plasmaferese) é o tratamento padrão, reduzindo significativamente a morbimortalidade na doença. O uso de corticosteroides, objetivando a redução da produção de anticorpos antiplaquetários, também é uma possibilidade.

Para maiores esclarecimentos, LEIAM:

(1) Osborn JD, Rodgers GM. Update on thrombotic thrombocytopenic purpura. Clin Adv Hematol Oncol. 9(7):531-6, 2011.

(2) Kato S, Fujimura Y. Thrombotic Thrombocytopenic Purpura - Pathophysiology and Assays of ADAMTS13 Activity. Rinsho Byori. 63(10):1228-36, 2015.

(3) Leandro C. Tonaco et al. Púrpura trombocitopênica trombótica: o papel do fator von Willebrand e da ADAMTS13. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. 32(2):155-161, 2010.

Com base nisso, voltamos a pergunta:

Existe alguma relação entre púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) e a vacinação de adolescentes com Pfizer (plataforma de mRNA)?

A PTT é uma doença rara (5-10 casos por 1.000.000 de pessoas/ano), sendo 2 a 3 vezes mais frequente em mulheres entre 30 e 40 anos, sendo descrita pela primeira vez em 1924. Outros autores dizem que a prevalência da TTP nos países ocidentais é estimada em 2 a 6 casos por 10⁶ por ano.

A PTT em adultos tem sido associada a deficiência adquirida de protease clivadora do fator de von Willebrand (FvW), ou seja, a enzima ADAMTS13, devido a autoanticorpos. A PTT em crianças, por sua vez, está associada deficiência severa hereditária autossômica recessiva de ADAMTS13.

Para maiores detalhes, LEIA:

(4) Loirat C, Veyradier A, Girma JP, Ribba AS, Meyer D. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS13) deficiency in children. Semin Thromb Hemost. 32(2):90-7, 2006.

Em outro estudo, a PTT associada à deficiência adquirida de ADAMTS13 grave é raramente relatada em crianças. Para tanto, LEIA:

(5) Reese JA, Muthurajah DS, Kremer Hovinga JA, Vesely SK, Terrell DR, George JN. Children and adults with thrombotic thrombocytopenic purpura associated with severe, acquired Adamts13 deficiency: comparison of incidence, demographic and clinical features. Pediatr Blood Cancer. 60(10):1676-82, 2013.

Mas, professor, e a PTT em crianças e adolescentes, que tem gerado discussões fervorosos atualmente. Qual relação com a vacina Pfizer (BNT162b2)?

Ultimamente, na pandemia de COVID-19, surgiu essa preocupação, especialmente associada as vacinas com tecnologia de RNA mensageiro (mRNA). Alguns "doutores" em mídias sociais, inclusive, compartilham estudos afirmando existir uma relação causal entre PTT e Pfizer (BNT162b2) em adolescentes vacinados. Pois bem, vejamos os estudos citados pelos "doutores":

(6) Waqar SHB, Khan AA, Memon S. Thrombotic thrombocytopenic purpura: a new menace after COVID bnt162b2 vaccine. Int J Hematol. 15:1-4, 2021.

O estudo relata o caso de um homem de 69 anos com múltiplas comorbidades que se apresentou ao hospital com fadiga intensa e falta de ar. Os exames laboratoriais foram significativos para trombocitopenia, anemia e hemólise com esquistócitos consistentes com PTT, que coincidiu com a aplicação da segunda dose da vacina de mRNA Pfizer (BNT162b2).

Entretanto, vamos refletir:

Primeiro, o relato de caso é de um idoso de 69 anos de idade, portanto, por que usar este estudo para falar de TPP e vacinação de adolescentes?

Segundo, o idoso tinha hipertensão, doença renal crônica, HIV em terapia anti-retroviral (TARV), hepatite B crônica e dois episódios anteriores de trombose venosa profunda. Portanto, a vacina Pfizer que fez o “estrago” de saúde neste paciente, incluindo PTT?

Terceiro, pacientes infectados com COVID-19 podem desenvolver excesso de fatores pró-coagulantes com trombose e associação concomitante de trombocitopenia. Isso vou verificado?

Quarto, relato de casos tem o menor nível de evidência científica, justamente porque não existe comparação de grupos e podem conter inverdades ou detalhes suprimidos.

Vejamos, agora, outro estudo usado pelos "doutores" para condenar Pfizer em adolescentes:

(7) Maayan H, Kirgner I, Gutwein O, Herzog-Tzarfati K, Rahimi-Levene N, Koren-Michowitz M, Blickstein D. Acquired thrombotic thrombocytopenic purpura: A rare disease associated with BNT162b2 vaccine. J Thromb Haemost. 19(9):2314-2317, 2021.

 A atividade da enzima ADAMTS13 deve ser avaliada em pacientes com histórico de PTT antes e após qualquer vacinação, especialmente a vacinação contra SARS-CoV-2 (novo coronavírus), segundo autores. Além disso, o tratamento de imunossupressão deve ser considerado antes da vacinação em casos de baixa atividade da ADAMTS13. Em outras palavras, pacientes vacinados com Pfizer não tiveram avaliação prévia para atividade da ADAMTS13. Além disso, esses pacientes não foram investigados sob outros tratamentos medicamentosos prévios.

Agora, pensem comigo:

Quando você tomou vacina Pfizer, alguém lhe perguntou se tinha comorbidades? Alguém perguntou que medicamentos usava atual ou eventualmente? Alguém perguntou se você tinha alergia ou doença autoimune? Pois, tem muita coisa que ninguém te perguntou. Sendo assim, o erro está na vacina Pfizer (que foi aprovada e com registro definitivo pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária – ANVISA) ou na forma que estamos lidando com a vacinação no Brasil?

OK, mas o que diz este estudo da J Thromb Haemost. (2021)?

Vejam: o estudo foi usado como argumento para a não vacinação de adolescentes no Brasil, segundo alguns “doutores”. Então, o estudo apresenta 4 pacientes:

Caso 1: mulher saudável de 40 anos de idade, apresentando queixas (sonolência, febre baixa e hematúria macroscópica) em 8 dias após a segunda vacina BNT162b2.

Caso 2: homem saudável de 28 anos com obesidade mórbida, apresentando um episódio de disartria que durou 15 minutos. Dor torácica leve inespecífica. O exame físico, incluindo o exame neurológico, estava normal, assim como uma tomografia computadorizada do cérebro. Ele recebeu a segunda dose da vacina BNT162b2 em 28 dias antes da internação.

Caso 3: mulher de 31 anos com história de PTT recorrente (2004-2015). Tinha 0% de atividade ADAMTS13 no exame de Janeiro de 2020. Apresentou sangramento vaginal e púrpura em 13 dias após receber a primeira vacina BNT162b2.

Caso 4: homem de 30 anos com história de um único episódio de PTT em 2013, sem seguimento. Ele apresentou púrpura nos membros em 8 dias após a segunda dose da vacina BNT2162b2.

Preciso explicar alguma coisa?

OK, vou explicar.

Primeiro, nenhum dos casos trata-se de crianças e adolescentes para usar como argumento antivacinação nesta faixa etária. Então, usar este estudo como argumento é ignorância, burrice ou má índole?

Segundo, nos casos “3” e “4” temos pacientes com PTT pregressa, ou seja, com baixa atividade prévia da ADAMTS13. Sendo assim, como associar com a vacinação? No caso “2” temos um paciente obeso mórbido que, como sabemos, apresentam inflamação e inúmeras comorbidades associadas, que prejudicam o sistema imunológico. O caso “1”, portanto, é o único caso suspeito que deveria ser discutido, mas faltam inúmeros detalhes sobre o histórico da paciente. Assim fica difícil produção, não é mesmo?

Todos os pacientes (adultos) deste estudo foram negativos para infecção por COVID-19 pela análise de PCR, mas também não existem dados para associar a vacinação. Quer dizer, podemos dizer que existem 4 casos de PTT induzida por vacinação e, por isso, a vacinação em adolescentes (12 a 17 anos) deveria ser interrompida? Estamos falando de CIÊNCIA ou de "siensia de botequim" quando interpretamos erroneamente os dados?

A preocupação, contudo, é válida, pois a autoimunidade associada à vacinação é uma possibilidade a ser investigada. Por exemplo, existem discussões sobre associação entre o lúpus eritematoso sistêmico (LES) e a vacina do papilomavírus humano (HPV) ou da Síndrome de Guillain-Barre (SGB) e a vacina H1N1 (influenza A). Porém, ter preocupação, suspeitar de uma associação, investigar uma relação causa-efeito e acompanhar os estudos que estão sendo produzidos é totalmente diferente de afirmar algo sem a devida comprovação. Dessa forma, é um equívoco afirmar que a vacina Pfizer causa trombocitopenia e PTT, pois simplesmente não temos estes dados atualmente. Não acredita? Faça o teste: faça uma busca no PubMed com os seguintes descritores e observe quantos estudos aparecem: “thrombotic thrombocytopenic purpura, adolescents and BNT2162b2 vaccine”.

Peraí, não acabou. Vejamos outro estudo usado pelos “antivax” (quer dizer, antivacinas) para condenar a vacina de mRNA em adolescentes de 12 a 17 anos.

(8) Lee EJ, Cines DB, Gernsheimer T, Kessler C, Michel M, Tarantino MD, Semple JW, Arnold DM, Godeau B, Lambert MP, Bussel JB. Thrombocytopenia following Pfizer and Moderna SARS-CoV-2 vaccination. Am J Hematol. 1;96(5):534-537, 2021.

Este estudos diz respeito a trombocitopenia imune e a trombocitopenia trombótica imune induzida por vacina (VITT) após a vacinação com Pfizer e Moderna para SARS-CoV-2. São 20 relatos de casos de pacientes com trombocitopenia após a vacinação. Destes, 9 receberam a vacina Pfizer e 11 receberam a vacina Moderna (ambas com plataforma de mRNA).

Este estudo tem sido usado para argumentar um trombocitopenia imune secundária ou púrpura trombocitopênica imune secundária (PTI, Immune Thrombocytopenic Purpura Secondary) após a vacinação contra SARS-CoV-2. Porém, alguém leu e entendeu o estudo? Creio que não, então vamos facilitar:

Primeiro, o estudo utiliza dados capturados do VAERS para identificar os casos relatados. E daí? Bem, os dados da VAERS (Vaccine Adverse Reaction Reporting System) é uma ferramenta do governo americano para monitorar a ocorrência de efeitos adversos de vacinas, porém carecem de detalhamento sobre os casos e pacientes. Além disso, os eventos adversos mais sérios são, obviamente, notificados com maior frequência que os eventos leves. A VAERS não estabelece causalidade alguma com vacinação, pois as pessoas simplesmente relatam seus efeitos adversos leves, moderados ou intensos. Aliás, um grande número de relatos graves poderia chamar a atenção do governo americano que, em seguida, poderia investigar profundamente caso a caso. Porém, os dados da VAERS parece chamar atenção da população em geral, que jamais se preocupou com a pasta de dente que usa, com o refrigerante que ingere, mas, agora, está preocupado com a vacina que está sendo administrada na população (um fato curioso).

Segundo, o estudo não tentou obter informações adicionais sobre os pacientes com doença autoimune ou trombótica prévia. Todos os dados de PTI clinicamente significativo, admitem os autores, são apenas relatados (não investigados).

Terceiro, se não temos contagem prévia de plaquetas (e muito menos verificação da atividade da ADAMTS13), então como associar trombocitopenia e PTT com vacinação por Pfizer e Moderna? E, ainda, se os pacientes tivessem trombocitopenia leve, não documentada por diversas causas, como associar isso a vacinação?

Quarto, a lista de conflitos de interesse é gigantesca neste estudo, incluindo apoio de pesquisa/honorários/financiamento. Portanto, LEIAM.

Os autores, concluem: é impossível distinguir PTI induzida por vacina de uma PTI que acabou coincidindo com a vacina. Em outras palavras, tudo parece ter sido uma triste e infeliz coincidência.

Ahhh, mas tem outro estudo associando vacina Pfizer com PTT, que poderia justificar a não vacinação de adolescentes? Deixa-me ver:

9) Ruhe J, Schnetzke U, Kentouche K, Prims F, Baier M, Herfurth K, Schlosser M, Busch M, Hochhaus A, Wolf G. Acquired thrombotic thrombocytopenic purpura after first vaccination dose of BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine. Ann Hematol. 26:1-3, 2021.

É sério? OK, o estudo traz um paciente do sexo feminino de 84 anos de idade, repito: 84 anos! Devemos continuar?

Mas, professor, a PTT pode ocorrer após vacinação com Pfizer em adultos? Vejamos, este estudo apresenta o primeiro caso de PTT adquirida após vacinação com BNT2162b2 (Pfizer). Desta forma, vamos analisar o estudo:

Primeiro, a paciente tem 84 anos e, portanto, como se comporta o sistema imunológico nessa idade? Imunossenescência é o termo utilizado para se referir a remodelação do sistema imunológico relacionada à idade. Em outras palavras, imunossenescência é o termo usado para se referir ao envelhecimento imunológico. De fato, a resposta imune diminui com o envelhecimento, incluindo a produção reduzida de células B e T (imunidade inata e adaptativa) e um aumento da suscetibilidade a infecções, bem como uma redução da resposta vacinal. Enfim, uma atividade reduzida da ADAMTS13 deve-se a vacinação ou imunossenescência?

Segundo, uma associação entre a vacina BNT2162b2 (Pfizer) e PTT é possível, de acordo com os autores, pois as vacinas seriam “gatilhos” para a formação de anticorpos contra ADAMTS13. Porém, essa defesa se baseia em três estudos que não possuem relação com a vacina Pfizer. Vejam (e leiam):

O primeiro estudo (Dias PJ, Gopal S. Refratário trombocitótico purpura trombocitótica após a vacinação contra a gripe. Anestesia 64(4):444-446, 2009) envolve a vacinação da gripe. O segundo estudo (Kojima Y, Ohashi H, Nakamura T et al. Purpura trombocitopenica trombocicica aguda após a vacinação pneumocócica. Fibrinolise de Sangue Coagul 25(5):512-514, 2014) envolve a vacinação pneumocócica. E, por fim, o terceiro estudo (Hermann R, Pfeil A, Busch M et al. Schwerste thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) nach H1N1-Vakzinierung. Med Klin 105:663-668, 2010) envolve a vacina contra H1N1.

Terceiro, trata-se de um estudo de caso, portanto, um caso isolado em uma idosa (84 anos) é seu melhor argumento do “movimento antivacinação”?

CONSIDERAÇÕES FINAIS:

Não existe, até o momento, estudos que estabeleçam causalidade entre a vacina Pfizer e PTT em adolescentes. Aliás, faltam, até mesmo, dados para estabelecer causa-efeito da PTT induzida pela vacina Pfizer em adultos. Além disso, trombocitopenia pode ser uma complicação da Covid-19, o que precisa ser estudado profundamente. Imunossenescência e baixa atividade enzimática na senescência deveria ser mais explorado nos estudos durante a pandemia de Covid-19.

 É óbvio, portanto, que um checkup de saúde deveria ser realizado antes da vacinação (minha opinião), o que pode incluir um hemograma completo. Pacientes suspeitos de doenças autoimunes deveriam avaliar plaquetas e a atividade da ADAMTS13 antes de estabelecer falácias lógicas (ou ilógicas).

É inadmissível que alguns "doutores" digam "É FATO de que a vacina Pfizer/Moderna causa PTT em adolescentes”, o que acaba encorajando a não vacinação da população e estimulando atos antivacinação. As pessoas, especialmente profissionais de saúde, não podem sair "vomitando" opiniões em mídias sociais sem ler (e entender) os estudos científicos disponíveis. Uma coisa é FATO: a população leiga, muitas vezes, pode tomar decisões equivocadas com base nas DESinformações, Fake News ou notícias suprimidas, incompletas e parciais (cherry-pick).

Entendo que a polêmica surgiu em virtude do óbito de uma adolescente, em São Bernardo do Campo, município do estado de São Paulo, que faleceu após vacinação com Pfizer. Espero que este “textão” tenha esclarecido o assunto e, se não, vou finalizar dizendo:

 O CVE (Centro de Vigilância Epidemiológica) do Governo de São Paulo relata, em sua nota informativa, que não é possível associar o óbito da adolescente (16 anos de idade) à vacinação. Ou seja, foi uma triste e infeliz coincidência e não relação causal, onde deveríamos estar dando os pêsames à família. Em seguida, o governo brasileiro, através do Ministério da Saúde (MS), suspendeu a vacinação de adolescentes (12 a 17 anos) com a vacina Pfizer. Com base nisso, algumas manifestações surgiram:

A SBI (Sociedade Brasileira de Imunologia), usando dados do Ministério da Saúde (MS), diz que a taxa de eventos adversos entre os adolescentes já vacinados (3.538.052) é de 0,043%. Segundo SBI, não há dados atuais que embasem a interrupção da vacinação em adolescentes, com ou sem comorbidades (https://sbi.org.br/).

A AMB (Associação Médica Brasileira), em sua nota informativa, recomenda manter o vacinação de adolescentes no Brasil e lamenta o equívoco na interrupção da vacinação (https://ambr.org.br/).

A SBP (Sociedade Brasileira de Pediatria), recomenda a vacinação de adolescentes com ou sem comorbidades de 12 a 17 anos (https://www.sbp.com.br/).

A SBI (Sociedade Brasileira de Infectologia) manifesta divergência quanto a interrupção da vacinação em adolescentes no Brasil, reparando não haver relação causa-efeito com o imunizante nesta faixa etária (12 a 17 anos) (https://infectologia.org.br/).

ENTRETANTO, TODAVIA, CONTUDO... para os negacionistas e antivacinas, essas entidades estão erradas, a ANVISA está errada, os cientistas e pesquisadores estão errados, os docentes estão errados, os demais profissionais de saúde estão errados... mesmo não havendo estudos da relação causal com o imunizante e PTT em adolescentes, eles continuam acreditando cegamente no seu "doutor" (sem doutorado) preferido na mídia social, pois este nunca erra, não é mesmo?